降血壓藥纈沙坦（Valsartan）含動物致癌物N-亞硝基二甲胺

焦點事件

「咦，降血壓藥怎麼又出問題？」從2018年7月迄今，降血壓藥接二連三出包，如同滾雪球般，包含美國、冰島、加拿大、日本、韓國及台灣都遭殃，愈來愈多問題藥品被回收、下架，到底發生了什麼事?影響有多大?               
                                    去年7月，歐洲藥物管理局驗出由中國華海製藥原料做成的降血壓藥纈沙坦（Valsartan）含動物致癌物N-亞硝基二甲胺（NDMA)，根據國際藥檢單位推論，五種沙坦（sartan）類藥物如Valsartan、losartan、Irbesartan、Olmesartan、Candesartan在製造過程中都可能產生NDMA與N-亞硝基二乙胺（NDEA）兩種不純成分。
風暴愈演愈烈，且影響甚鉅，因為這是在全世界大量頻繁使用的藥物。
譬如losartan在美國一年可開出6000萬張處方箋；在台灣，根據健保2017年藥品使用量統計，加總Valsartan 藥物(含複方)一年可開出超過3億顆；韓國媒體報導，根據韓國保健福祉部統計，，持續服用已被停售的相關降壓藥患者，多達17萬8536人。
除了不知已有多少問題藥被吞下肚，專家也擔心，不排除還有更多未爆彈。
食藥署也於1月19日公告，已完成沙坦類藥品的全面調查。這次共抽樣142件原料，有問題的5項原料藥之前已公布停止輸入(見表)，有使用到上述原料的藥品也已完成下架及回收，其餘並未檢出不純物。
影響1：使用量龐大，但目前不致無藥可用

               

                                                                                    

               

               

這次出問題的沙坦類降血壓藥，屬於血管收縮素受體拮抗劑(Angiotension II receptor blockers，簡稱ARB)，能阻斷讓血壓升高的路徑，達到降血壓效果，並能減少腦中風及心肌梗塞風險，對腎臟也具有保護作用。「對糖尿病人效果特別好，」榮總心臟內科主治醫師、陽明大學藥理學研究所教授陳肇文指出，除糖尿病人外，心血管疾病的人也會優先使用這類藥物。
沙坦類藥物好用、效果穩定，尤其亞洲人不會出現咳嗽等副作用，因此亞洲國家如韓、日、台的醫師廣泛開給病人服用，使用廣泛。
雖然連續爆出多起回收下架事件，還好，沙坦類藥物仍供應充足。「目前可取代的同種類藥物還很多，」陳肇文強調，沙坦類藥物已使用20多年，原廠藥物過了專利期，仿效其製成的學名藥很多可供選擇，不致無藥可用。
特別要提醒病友的是，就算同種類藥物，換了不同廠牌、批號，每個人的效果可能不同。譬如，有些病人吃A廠牌的藥血壓控制得不錯，換了B廠牌的藥效果就不好。「我們最怕這種會造成起伏(如血壓)的藥物要換藥，」亞東醫院心臟血管內科主任吳彥雯認為，換藥還是有風險，醫生也會很緊張。如果患者血壓控制不穩定，不知道是沒有按時吃藥還是因為換藥緣故，較難調整藥物劑量。

                                                   

                    

降血壓藥為慢性病長期用藥，建議不要擅自停藥﹔若換藥後如有任何不舒服或血壓突然升高等，請立即告知醫生，做為用藥調整、參考。
影響2：NDMA無立即危害，但長期風險有待觀察本次查出的藥品不純物NDMA及NDEA，被歸類為「具動物致癌性，但在人體上並無致癌證據」。
美國食藥署（FDA）也公告，問題藥品含NDMA、NDEA2的量很小，是在可接受的安全範圍內（FDA對NDMA的限值是0.3ppm）。
NDMA常見於火箭燃料及農藥配方，是亞硝酸鹽類化合物之一，高雄榮總藥劑部藥物資訊中心藥師毛志民提到，只要二甲胺與亞硝酸鹽在酸性環境下便能反應生成，因此在體內也可能產生，並且微量存在於醃製食品如鹹魚、乾酪、啤酒等酒精性飲料等日常用品中。
FDA也舉例說明安全性，如果每日吃高劑量的含NDMA的纈沙坦Valsartan(320毫克)連續四年，8000人中可能有一人會發生癌症。「國人服用纈沙坦多數僅達每天最高劑量的一半，且國內選用相關問題原料藥時日較短，估計曾服用含NDMA不純物者，攝入量是微乎其微；僅因服用過含此雜質藥品便導致罹癌的機會，理當更低，」毛志民說。
現在沒有危險，但，不代表長期累積不會有問題。

「現在種下的因，不知道多久以後才看得見，」吳彥雯認為，問題應該早就存在了，這次不會怎樣，但累積十年呢？「很難說，是不是會跟塑化劑一樣，十多年後才看到可能造成的不孕或癌症風險？」她心存質疑。
最早發現降血壓藥出包的歐洲藥品管理局提到，現在要公開NDMA可能對病患造成長期風險的資訊還太早，目前仍在持續監測中
不過，這次事件也有好處：確立了NDMA及NDEA的檢驗方式。FDA解釋，這是首次在原料中驗出NDMA與NDEA，推測可能與沙坦類藥物合成方法有關。
曾任藥品審議委員、資深藥師王桂芬解釋，不純物與製程有關，只要訂定檢驗方法及標準，就能檢驗出來，而食藥署在事情發生一個月內就提出檢驗法共各界參考，並要求自行檢驗，值得鼓勵。
影響3：藥價砍，政府監測藥品當更嚴謹降血壓藥事件也暴露現階段全球藥業面臨的難題：削價競爭。
當藥價愈砍愈低，殺到見骨，藥物品質也堪虞。「令我訝異的是，美國藥品大廠原料也來自中國、印度，」陳肇文說。根據Web MD指出，美國藥廠從1990年在其他國家設廠的機率增加。根據官方統計，近四成藥物是在國外做好的；而每10個藥品中，有8個原料來自其他國家。專家不諱言，低價有可能造成品管較差，而這問題舉世皆然。
「學名藥都會有地雷，最大的問題是品管有沒有做好，」陳肇文認為，FDA向來嚴謹，也有定期查廠，但這次出問題，歐洲藥品管理局懷疑，NDMA是該廠在2012年改變生產程序後出現的。是不是現有的藥品制度、政策應該再檢視，祭出更高規格要求，以及監督審查措施，確保藥品安全，「不要因藥物用久了就疏於查驗，」他說。
吳彥雯認為，當藥價被砍成這樣，國家政策要有能力去控制藥品製成的穩定性，掌控藥物原料及成品安全性。「當扶植國產藥同時，如何去定義好的藥廠，建立民眾信心很重要，」她認為。在不清楚來源的情況下，只能相信大廠。
多數國家政策都希望壓低藥費支出，然而，學名藥廠品管不良造成藥性不穩定或含雜質副作用，結果非但沒有幫患者控制病情，反而造成傷害，其所需要付出的醫療代價，恐怕更高，值得深思。
問題藥品質查詢：台灣食藥署網站
美國食藥署網站
若民眾用藥後出現不良反應，可撥打專線02-2396-0100進行通報。
附表：台灣的沙坦類降血壓藥異常事件通報彙整

                               
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1.食藥署全面調查valsartan原料藥異常
2.食藥署調查使用印度Aurboindo Pharma Limited公司Irbesartan原料藥異常
3.印度Mylan Laboratories Limited原料Valsartan事件
4.印度IPCA 原料藥廠Losartan事件
資料彙整：王桂芬
資料來源：食品藥物管理署

焦點事件

https://www.commonhealth.com.tw/article/article.action?nid=78956